Nhà nước Hồi giáo ở Iraq và Syria (Islamic State in Iraq and Syria – ISIS) nổi lên từ tàn dư của al-Qa’ida ở Iraq (al-Qa’ida in Iraq – AQI). Nhóm này lấy tên là ISIS để thể hiện tham vọng ở tầm cỡ khu vực trong khi nhóm mở rộng hoạt động để bao gồm cả xung đột ở Syria. ISIS nằm dưới quyền chỉ huy của Abu Bakr al-Baghdadi, kẻ đã tuyên bố thành lập một đế chế Hồi giáo vào tháng 6 năm 2014. Hắn đã bị giết vào ngày 27 tháng 10 năm 2019 trong một chiến dịch quân sự của Hoa Kỳ để truy bắt hắn. ISIS đã lợi dụng cuộc xung đột ở Syria và những căng thẳng giữa các bè phái ở Iraq, điều này giúp ISIS giành quyền kiểm soát lãnh thổ ở cả hai nước. Vào năm 2019, Liên minh Toàn cầu để Đánh bại ISIS – bao gồm một số quốc gia đối tác và các tổ chức quốc tế – đã giải phóng toàn bộ lãnh thổ mà ISIS kiểm soát ở Syria và Iraq. Các nỗ lực chống lại nhóm này ở Iraq, Syria và các quốc gia khác vẫn tiếp tục.
Vào tháng 11 năm 2015, ISIS đã thực hiện một loạt các cuộc tấn công phối hợp ở Paris, khiến gần 130 người thiệt mạng, trong đó có một công dân Hoa Kỳ và làm bị thương hơn 350 người khác. Vào tháng 3 năm 2016, ISIS đã chỉ đạo hai cuộc tấn công đồng thời ở Brussels khiến 32 người thiệt mạng, trong đó có bốn công dân Hoa kỳ và khiến hơn 250 người bị thương. Vào tháng 6 năm 2016, một tay súng tuyên bố trung thành với ISIS đã giết chết 49 người và làm bị thương 53 người khác tại hộp đêm Pulse ở Orlando, Florida. Vào tháng 7 năm 2016, ISIS đã nhận trách nhiệm về một vụ tấn công, trong đó một tên khủng bố lái xe tải chở hàng đã lao vào một đám đông ở Nice, Pháp trong lễ kỷ niệm Ngày Quốc khánh Pháp, khiến 86 người tử vong, trong đó có 3 công dân Hoa Kỳ. Vào tháng 1 năm 2019, ISIS đã lên tiếng nhận trách nhiệm về vụ đánh bom liều chết vào một nhà hàng ở Manbij, Syria khiến 19 người thiệt mạng, trong đó có bốn người Hoa Kỳ. Vào ngày Chủ nhật Phục sinh năm 2019 ở Sri Lanka, hơn 250 người đã bị giết, trong đó có năm công dân Hoa Kỳ, khi những kẻ khủng bố nối gót ISIS và thực hiện những vụ đánh bom liều chết có sự phối hợp ở nhiều nhà thờ và khách sạn.
Vào ngày 17 tháng 12 năm 2004, Bộ Ngoại giao Hoa Kỳ đã chỉ định AQI (giờ có tên là ISIS) là Tổ chức Khủng bố Nước ngoài (Foreign Terrorist Organization) theo mục 219 của Đạo luật Di trú và Quốc tịch (Immigration and Nationality Act), đã được sửa đổi. Trước đó, vào ngày 15 tháng 10 năm 2004, Bộ Ngoại giao đã chỉ định AQI là Lực lượng Khủng bố Toàn cầu được Chỉ định Đặc biệt theo Sắc lệnh hành pháp 13224, đã được sửa đổi. Do đó, tất cả tài sản và quyền lợi về tài sản của ISIS mà thuộc vùng thẩm quyền của Hoa Kỳ đều bị phong tỏa và người dân Hoa Kỳ nói chung bị cấm tham gia vào bất kỳ giao dịch nào với ISIS. Việc cố ý cung cấp, hoặc cố gắng hoặc âm mưu cung cấp sự hỗ trợ về vật chất hoặc nguồn lực cho ISIS là phạm tội.
