Negara Islam Iraq dan Syria (ISIS) muncul daripada saki-baki al-Qa’ida Iraq (AQI). Kumpulan ini menerima pakai nama ISIS untuk menyatakan cita-cita serantaunya tatkala ia mengembangkan operasi untuk memasukkan konflik Syria. ISIS dipimpin oleh Abu Bakr al-Baghdadi yang mengisytiharkan penubuhan pemerintahan khalifah Islam pada bulan Jun 2014. Beliau terbunuh pada 27 Oktober 2019 semasa operasi tentera A.S. untuk menangkap beliau. ISIS mengeksploitasi konflik di Syria dan ketegangan taifah di Iraq, yang membolehkannya memperoleh kawalan kawasan di kedua-dua negara. Pada tahun 2019, Pakatan Global untuk Menewaskan ISIS — terdiri daripada beberapa negara rakan kongsi dan institusi antarabangsa — membebaskan semua kawasan yang dikawal oleh ISIS di Syria dan Iraq. Usaha terhadap kumpulan di Iraq, Syria dan negara-negara lain diteruskan.

Dalam bulan November 2015, ISIS melakukan satu siri serangan yang diselaraskan di Paris yang membunuh hampir 130 orang termasuk seorang warga Amerika, dan mencederakan lebih 350 yang lain. Pada bulan Mac 2016, ISIS mengarahkan dua serangan serentak di Brussels yang membunuh 32 orang, termasuk empat warga A.S. dan mencederakan lebih daripada 250 orang. Pada bulan Jun 2016, seorang penembak yang mengaku setia kepada ISIS menembak mati 49 individu dan mencederakan 53 yang lain di kelab malam Pulse di Orlando, Florida. Pada bulan Julai 2016, ISIS mengakui serangan seorang pengganas memandu trak kargo menyerang kumpulan orang ramai di Nice, Perancis semasa perayaan hari Bastille yang mengakibatkan 86 kematian termasuk tiga warga A.S. Pada bulan Januari 2019, ISIS mengaku bertanggungjawab terhadap pengeboman berani mati sebuah restoran di Manbij, Syria, yang membunuh 19 orang, termasuk empat warga Amerika. Pada hari Ahad Easter 2019 di Sri Lanka, lebih daripada 250 orang terbunuh, termasuk lima warga A.S., apabila pengganas yang diinspirasi oleh ISIS melancarkan pengeboman berani mati yang diselaraskan di beberapa gereja dan hotel.

Pada Jumaat, 17 Disember 2004, Jabatan Negara A.S. menetapkan AQI (kini dikenali sebagai ISIS) sebagai Organisasi Pengganas Asing (FTO) di bawah seksyen 219 Akta Imigresen dan Kerakyatan, sebagaimana pindaan. Terdahulu, pada 15 Oktober 2004, Jabatan Negara telah menetapkan AQI sebagai Pengganas Global Penetapan Khas menurut Perintah Eksekutif 13224, sebagaimana pindaan. Hasilnya, semua hartanah ISIS, dan kepentingan dalam hartanah yang tertakluk dalam bidang kuasa A.S. adalah disekat, dan warga A.S. secara amnya dilarang untuk terlibat dalam sebarang transaksi dengan ISIS. Ia satu jenayah untuk dengan disedarinya menyediakan atau cuba untuk atau bersubahat untuk menyediakan sokongan material atau sumber kepada ISIS.