El Estado Islámico de Irak y Siria (ISIS) surgió de los remanentes de Al Qaeda en Irak (AQI). El grupo adoptó el nombre de ISIS para manifestar sus ambiciones mientras expandía la operación incluyendo el conflicto sirio. ISIS fue liderado por Abu Bakr al-Baghdadi, quien declaró el establecimiento de un califato islámico en junio de 2014. Fue matado el 27 de octubre de 2019 durante una operación militar para capturarlo. ISIS aprovechó el conflicto en Siria y las tensiones sectarias en Irak, las cuales permitieron obtener el control del territorio de ambos países. En 2019, la Coalición Global para Derrotar a ISIS, conformada por varias naciones asociadas e instituciones internacionales liberó todos los territorios controlados por ISIS en Siria e Irak. Los esfuerzos contra ISIS continúan en Irak, Siria y otros países.
En noviembre de 2015, ISIS llevó a cabo una serie de atentados coordinados en París en los cuales murieron 130 personas, entre ellas un estadounidense, y resultaron heridas más de 350. En marzo de 2016, ISIS dirigió dos atentados simultáneos en Bruselas, que causaron la muerte a 32 personas, incluidos cuatro estadounidenses, y dejaron un saldo de más de 250 heridos. En junio de 2016, un hombre armado que prometió lealtad a ISIS asesinó a 49 personas e hirió a 53 más en la discoteca Pulse en Orlando, Florida. En julio de 2016, ISIS asumió la responsabilidad de un atentado en el cual un terrorista que conducía un camión de carga atacó a una multitud en Niza, Francia durante las celebraciones del Día de la Bastilla. Esto causó la muerte de 86 individuos, entre ellos tres ciudadanos estadounidenses. En enero de 2019, ISIS se responsabilizó por el atentado suicida en un restaurante en Manbij, Siria, donde fallecieron 19 personas, cuatro de ellas estadounidenses. El Domingo de Pascua de 2019 en Sri Lanka, fueron asesinadas más de 250 personas, entre ellas cinco ciudadanos estadounidenses, esto debido a los bombardeos suicidas coordinados que fueron realizados en varias iglesias y hoteles por terroristas inspirados en ISIS.
El 17 de diciembre de 2004, el Departamento de Estado de los EE.UU. designó a AQI (ahora conocido como ISIS) como una organización terrorista extranjera conforme a la sección 219 de la Ley de inmigración y nacionalidad, en su versión modificada. Previamente, el 15 de octubre de 2004, el Departamento de Estado lo había designado como terrorista global especialmente designado conforme a la Orden Ejecutiva 13224, en su versión modificada. Como resultado de esta designación, quedan bloqueados todos los bienes e intereses a los bienes de ISIS que estén sujetos a la jurisdicción de los EE.UU., y se les prohíbe a las personas estadounidenses participar en cualquier operación con este grupo. Es un delito proporcionar de forma deliberada o intentar o conspirar para proporcionar apoyo material o recursos a ISIS.
